Le microbiome comme biomarqueur de la maladie

Signature du microbiome comme biomarqueur de la présence d’une maladie.

Aujourd’hui, les scientifiques travaillent sur les tâches suivantes:

1. Utiliser les signatures du microbiome comme biomarqueurs de la présence de maladies;
2. Utilisation d’entérotypes pour classer les individus selon leur risque de maladie ou leur pharmacocinétique;
3. Utilisation d’antibactériens, d’agents anti-inflammatoires et d’autres petites molécules produites par les membres de la communauté du microbiome à des fins thérapeutiques;
4. Développement de nouvelles souches de microbiome pour stimuler les cellules T, produire des cytokines pro-inflammatoires, stimuler l’expression de facteurs antimicrobiens de l’hôte, l’administration de médicaments, etc.
5. Développement de biomarqueurs du virome ou d’autres outils utilisant le virome à des fins thérapeutiques ou diagnostiques.

Le Сohorte saine

Le Healthy Cohort Project est une étude de séquençage du microbiome basée sur un échantillonnage de 5 sites corporels majeurs (18 sites): voies nasales, cavité buccale, peau, tractus gastro-intestinal et tractus urogénital. Les sites corporels ont été sélectionnés par un panel d’experts en microbiologie humaine. L’étude a porté sur 300 adultes (dont la moitié étaient des femmes et l’autre moitié des hommes) cliniquement prouvés exempts de maladie manifeste. Environ 20% des participants à l’étude se sont identifiés comme appartenant à une minorité raciale et 10% comme hispaniques. Chaque participant a été échantillonné jusqu’à trois fois sur une période de deux ans. Deux types de données de séquençage ont été collectées: la caractérisation taxonomique de micro-organismes à l’aide du gène marqueur de l’acide ribonucléique ribosomal (ARNr) 16S et les données de séquençage de communautés microbiennes entières (c’est-à-dire des séquences métagénomiques).

Il a également mené un projet visant à évaluer la relation entre le microbiome et les maladies: deux maladies de peau (eczéma et psoriasis), cinq maladies gastro-intestinales (maladie de Crohn, adénocarcinome de l’œsophage, entérocolite nécrosante, maladie inflammatoire de l’intestin (MII) de l’enfant et colite ulcéreuse), et quatre maladies urogénitales (vaginose bactérienne, circoncision, antécédents reproductifs et antécédents sexuels).

L’homme est un supersystème

Le réseau génétique humain interagit avec le réseau génétique microbien, à la fois dans le temps et dans l’espace.

Le microbiome humain a évolué vers un écosystème remarquablement diversifié, délicatement équilibré et hautement dépendant de l’environnement. Chaque site corporel représente un habitat distinct pouvant inclure des milliards de cellules microbiennes et des centaines de souches qui varient presque entièrement d’un site à l’autre dans tout le corps.

Ensuite, j’ai presque toujours vu avec une grande surprise que dans cet objet il y avait de nombreux très petits animaux vivants, se déplaçant très joliment. Antonie van Leeuwenhoek (1632-1723)

S’il ne fait aucun doute que les germes sont à l’origine de certains des plus grands problèmes mondiaux (paludisme, choléra, maladies d’origine alimentaire et autres maladies infectieuses), la réalité est que 99% des germes ne provoquent pas de maladie. Il existe de nombreux microbes bénéfiques qui contribuent à la production alimentaire (par exemple, pain, fromage, yaourt, chocolat, café, bière); production et régénération des sols; décomposition des polluants et des toxines; production d’oxygène; et la santé des plantes, des animaux et des humains. «Chaque être vivant sur cette planète possède un microbiome… des microbes associés qui soutiennent la santé et le bien-être». Le microbiome est l’ensemble complet des microbes (bactéries, virus, y compris les bactériophages, champignons, protozoaires) ainsi que de leurs gènes et génomes dans ou sur le corps humain. Que des microbes bénéfiques vivent dans et sur le corps humain n’est pas un concept nouveau. Mais il nous a fallu quatre siècles pour examiner ces communautés microbiennes aussi profondément que possible et les considérer comme bien plus que de simples agents pathogènes. Notamment, la microbiologie environnementale et l’écologie et l’évolution microbiennes «fournissent un cadre conceptuel pour… reconnaître que la grande majorité des microbes qui vivent en nous et sur nous ne sont pas des microbes ou des agents pathogènes, mais leur appartiennent et contribuent à maintenir notre santé et notre bien-être».

Des risques de maladie

Les interactions complexes entre le microbiome et son hôte créent bien plus qu’un simple risque différentiel de maladie. Ils créent également des phénotypes métaboliques différentiels (Holmes et al., 2008). En fait, les risques de maladie et les phénotypes métaboliques sont liés à la fois biologiquement et statistiquement, de sorte que le risque de maladie peut être évalué en mesurant les niveaux de métabolites. L’analyse des métabolites relève de la «métabonomie», c’est-à-dire «la mesure quantitative des réponses métaboliques multiparamétriques (dépendantes du temps) de systèmes complexes à un stimulus physiopathologique ou à une modification génétique».

La complexité des informations obtenues à partir de profils métaboliques étendus provient du fait que non seulement toutes les cellules humaines produisent des métabolites (avec plus de 500 types de cellules fonctionnellement distincts), mais que toutes les cellules microbiennes le font également (Nicholson et al., 2005). Les microbes produisent des acides gras à chaîne courte, des acides biliaires et des oxystérols associés, des amines vasoactives (aromatiques), des crésols et des acides aromatiques, des endocannabinoïdes et d’autres molécules.

De nombreux métabolites microbiens sont impliqués dans le métabolisme humain. Par exemple, les acides biliaires, qui sont des molécules de signalisation essentielles à l’hôte, sont co-métabolisés par les microbes, ce qui a un impact significatif sur le risque de maladies du foie et du côlon (Nicholson et Wilson, 2003). Les acides biliaires sont synthétisés quotidiennement dans le foie, puis sécrétés dans l’intestin des mammifères, où ils sont déconjugués en acide biliaire par les Lactobacillus et d’autres microbiotes intestinaux. L’acide cholique, à son tour, peut être déshydroxylé par d’autres microbes en acide désoxycholique. L’acide désoxycholique est à la fois hépatotoxique et cancérigène. Le cométabolisme microbien des acides biliaires influence également la biodisponibilité des lipides.

Lorsqu’on réfléchit à la façon dont le microbiome intestinal influence le métabolisme humain, il est courant de penser au traitement du côlon distal et à la production d’acides gras à chaîne courte, mais le microbiome joue également un rôle important dans la partie supérieure de l’intestin, par exemple à travers les lipides. biodisponibilité.

Un autre ensemble de preuves démontrant que le microbiome joue un rôle clé dans le métabolisme humain provient d’études de chirurgie bariatrique chez l’animal et chez l’homme. Le pontage gastrique Roux-en-Y (RYGB), l’étalon-or de la chirurgie bariatrique, est associé à une réduction de 80 pour cent de l’incidence du diabète dans les 24 heures suivant la chirurgie. Cette procédure est également associée à un risque réduit de cancer du côlon et d’autres cancers. Étant donné que le diabète se guérit immédiatement (c’est-à-dire et non après une perte de poids ultérieure), il doit y avoir une explication biochimique à cela. Une partie de l’explication réside probablement dans le microbiome. Zhang et al (2009) ont signalé une augmentation significative du nombre de gammaprotéobactéries chez les patients RYGB par rapport aux individus normaux et obèses. En utilisant un modèle de rat, Li et al. (2011) ont également signalé une augmentation de l’abondance des gammaprotéobactéries ainsi que des changements massifs dans le métabolisme des acides biliaires après le RYGB. Bien que les changements dans le microbiome ne soient peut-être pas la «clé» pour comprendre le lien entre la chirurgie bariatrique et les changements dans le risque de diabète, de cancer ou d’autres maladies, «ils font certainement partie de la boîte de vitesses».

La médecine personnalisée

Les solutions de soins de santé personnalisées nécessitent une approche systémique intégrative pour comprendre la biocomplexité humaine. La recherche sur le microbiome est un élément clé de cette approche (Nicholson, 2006). Les gènes ne sont qu’un élément de l’interaction des gènes, de l’alimentation et des microbes qui font des humains le «supersystème» qu’ils sont. Ainsi, même si les études d’association pangénomique (GWAS), par exemple, sont très populaires, elles ne sont pas toujours, selon les mots de Jeremy Nicholson, «extrêmement révélatrices», car la signification statistique a souvent très peu à voir avec la signification biologique.

Cela ne veut pas dire que les études sur la complexité du génome humain au niveau systémique ne fournissent pas d’informations intéressantes. Ils sont. Par exemple, Loscalzo et al. (2007) ont utilisé une approche systémique pour montrer que presque toutes les maladies humaines sont génétiquement liées, le ou les mêmes gènes étant impliqués dans différents troubles. Cependant, comprendre le génome humain en soi ne suffit pas pour concrétiser le concept de soins de santé personnalisés ou «de précision» (Mirnezami et al., 2012). Le microbiome représente un autre niveau de connexion génétique. Le défi pour l’avenir est de «penser à des couches de réseaux au-dessus des réseaux». Autrement dit, comment les réseaus du génome humain interagissent-ils avec les réseaus du génome du microbiome à la fois dans le temps et dans l’espace? C’est vraiment un problème assez difficile, probablement le problème de biologie le plus difficile du 21e siècle.

L’un des objectifs d’une compréhension systématique de la biocomplexité humaine est la mise en œuvre du concept de soins de santé personnalisés ou «de précision» (Mirnezami et al., 2012). La métabonomie pharmaceutique est une composante de cette préoccupation. Pharmacétabonomique comme «prédiction du résultat quantitatif ou de l’effet d’une intervention biomédicale basée sur un modèle métabolique de pré-traitement». L’approche repose sur le concept d’«hyperespace métabolique», où la position d’une personne dépend de nombreux facteurs (gènes, alimentation, microbiome). Plus deux personnes sont proches dans l’hyperespace métabolique, plus elles sont physiologiquement similaires et plus elles sont susceptibles de se comporter de la même manière face à un problème (comme un médicament ou une autre intervention thérapeutique). À titre d’exemple d’applications pharmacobonomiques potentielles, Clayton et al. (2006) ont démontré que la toxicité des médicaments pouvait être prédite sur la base des profils métaboliques urinaires pré-intervention.

IOutre la toxicité des médicaments, le profilage métabolique pré-intervention a également été utilisé pour prédire le métabolisme des médicaments. Par exemple, Clayton et ses collègues (2009) ont démontré un lien entre les métabolites microbiens intestinaux et le métabolisme de l’acétaminophène (Tylenol), les schémas d’excrétion microbienne déterminant en partie si un individu a un taux faible ou élevé de sulfate. La sulfatation est l’une des deux principales voies du métabolisme de l’acétaminophène, les sulfates faibles étant de mauvais métaboliseurs. Nicholson a expliqué que les clostridies et d’autres microbes produisent du 4-crésol, un analogue structurel de l’acétaminophène, qui sature le système de sulfatation pour former un sulfate faible. De plus, le 4-crésol entre en compétition pour la sulfatation non seulement avec l’acétaminophène, mais également avec tous les médicaments hydroxylés. Nicholson a déclaré: «Cela affecte des centaines de composés différents. Une enzyme microbienne intestinale a en réalité un effet surprenant sur les schémas métaboliques et est potentiellement toxique pour un très grand nombre de médicaments».

Il est intéressant de noter que les enfants autistes ne peuvent pas sulfater l’acétaminophène (Alberti et al., 1999). En fait, la capacité à sulfater l’acétaminophène est l’un des tests les plus statistiquement significatifs pour l’autisme. Encore une fois, il existe des preuves d’un lien microbien. Finegood et al (2002) ont démontré des clostridies anormales chez les enfants autistes. Altieri et ses collègues (2011) ont montré que les enfants autistes ont des niveaux de crésol microbien beaucoup plus élevés que les enfants normaux.

Le projet microbiome humain

Il existe aujourd’hui un projet international sur le microbiome humain dont l’objectif est de caractériser la composition génomique de tous les microbes habitant le corps humain. . Aujourd’hui déjà, notre microbiome a identifié des propriétés universelles associées à la nature dynamique du microbiome au fil du temps ou à la façon dont le microbiome modifie sa composition au cours de la vie d’une personne. Par exemple, une propriété universelle clé est que, contrairement au génome humain, le microbiome humain est acquis à nouveau à chaque génération, les enfants nés par voie vaginale acquérant des microbiomes différents de ceux des enfants nés par césarienne.

Les grands ensembles de données collectés montrent différents niveaux de diversité microbienne, en fonction du niveau taxonomique, dans différents sites corporels (par exemple, les échantillons vaginaux présentent moins de diversité microbienne au niveau du genre que d’autres sites corporels, mais une plus grande diversité au niveau de l’espèce).

Les scientifiques du monde entier travaillent sur une approche intégrative au niveau des systèmes pour comprendre la santé humaine et les maladies, ainsi que sur l’étude du microbiome, qui est au cœur de cette approche. Ce n’est qu’en comprenant comment les microbes intestinaux signalent et fonctionnent, notamment en ce qui concerne leurs effets sur l’hôte humain, que les scientifiques pourront un jour élucider suffisamment la biocomplexité humaine pour concrétiser le concept de soins de santé personnalisés.

Depuis 2017, le microbiome humain est reconnu comme un organe à part entière.

Le microbiome

Qui est là? et Que font-ils? Il a été suggéré qu’au lieu d’un microbiome central, il pourrait y avoir des fonctions biologiques «essentielles» du microbiome. Les études microbiotiques ont démontré des changements métaboliques importants dans le microbiome, même si les populations microbiennes réelles n’ont changé que «légèrement». La même chose s’applique au yaourt, a-t-il déclaré. Lorsque les gens consomment du yaourt, les plusieurs milliards de microbes contenus dans ce yaourt ne modifient pas la composition des plusieurs milliards de microbes de votre microbiome. Cependant, ils provoquent d’énormes changements métaboliques.

Des données récentes suggèrent que seule la moitié environ du microbiome intestinal est réellement active à un moment donné. Il peut donc être utile de connaître la part du microbiome qui est active. Non seulement certains microbes sont actifs et d’autres non, mais certains sont plus actifs que d’autres. Comme pour toute écologie, il existe des espèces très communes qui ne font pas grand-chose, et des espèces rares qui constituent réellement l’épine dorsale de l’écologie.

Le microbe intestinal est capable de produire de la riboflavine (vitamine B2), ce qui soulève des questions sur la quantité de riboflavine fournie par notre microbiome par rapport à la quantité que nous obtenons par l’alimentation, et sur les substrats ou nutriments qui stimulent cette production. Il convient de noter que les microbes intestinaux produisent non seulement des vitamines, mais entrent également en compétition pour le fer, d’autres nutriments et les calories, en particulier chez les nourrissons.

L’environnement-microbiome

Il existe un lien étroit entre le microbiome humain et notre environnement externe. Trois phénomènes peuvent être identifiés qui reflètent cette relation étroite à des échelles de temps très différentes: 1. les effets des antibiotiques sur le microbiome, 2. des taux élevés de transfert horizontal de gènes entre les bactéries du microbiome et les bactéries de l’environnement, et 3. changements dans le microbiome au fil du temps évolutif. temps évolutif.

L’exposition aux antibiotiques a d’énormes conséquences sur le microbiome. Premièrement, le nombre de microbes résistants aux antibiotiques augmente. Deuxièmement, il y a une augmentation du nombre de bactéries sensibles, c’est-à-dire des bactéries qui auraient pu être tuées par l’antibiotique mais qui ne l’ont pas été parce qu’elles ont acquis des gènes résistants par transfert horizontal de gènes avec leurs voisines. Troisièmement, on constate une augmentation du nombre de bactéries qui n’ont jamais été exposées à l’antibiotique parce qu’elles étaient incrustées dans le mucus ou autrement protégées de l’exposition. Il en résulte une augmentation générale du nombre de bactéries résistantes et protégées. « Dans de nombreux cas, lorsque nous prenons des antibiotiques, nous pouvons souvent causer plus de problèmes que nous n’en guérissons », « surtout lorsque nous ne suivons pas le traitement jusqu’au bout ».

Le transfert horizontal de gènes (l’échange de gènes entre microbes en l’absence de reproduction sexuée) entre les bactéries du microbiome et les bactéries de l’environnement a également d’énormes conséquences sur le microbiome. Smillie et al. (2011) ont calculé le taux de transfert horizontal de gènes parmi plus de 2 000 génomes bactériens et ont signalé une fréquence plus élevée de transfert horizontal de gènes dans le microbiome humain que dans d’autres environnements, la plupart des transferts se produisant entre les microbes habitant les mêmes sites corporels (par exemple, les microbes des deux communautés microbiennes intestinales sont plus susceptibles de participer au transfert horizontal de gènes qu’un microbe intestinal et un microbe cutané). Les chercheurs ont conclu que le transfert horizontal de gènes n’est pas motivé par la proximité physique, mais plutôt par l’écologie. Surtout, ils ont également signalé que les taux les plus élevés de transfert horizontal de gènes entre les microbes associés à l’homme et les microbes non humains ont été observés chez les microbes provenant d’animaux de ferme..

Enfin, comprendre le contexte évolutif du microbiome met en lumière le «lien ultime» entre le microbiome humain et notre environnement externe. En fait, il n’est pas exagéré de suggérer que non seulement les gènes ont été partagés, mais que le microbiome a également été partagé. En acquérant une partie de son microbiome auprès d’autres premiers hominidés, H. sapiens aurait pu être mieux équipé pour faire face à de nouvelles maladies infectieuses et à d’autres facteurs de stress lors de sa migration d’Afrique vers de nouveaux habitats. Certains scientifiques ont suggéré que les pratiques sociales modernes (par exemple, l’assainissement, l’eau potable, le bain, l’utilisation d’antibiotiques, les césariennes, les préparations pour nourrissons, les amalgames au mercure) créent un environnement dans lequel les microbiomes humains ne sont plus exposés à la riche diversité de microbes que nous partageons. rencontrés dans notre passé évolutif. Blaser et Falkow (2009) ont suggéré que si l’inoculum initial provient de la mère, mais que chaque génération successive de mères est plus pauvre en microbes que la précédente, alors chaque génération successive acquiert de moins en moins de microbes bénéfiques.

Nous devons également nous rappeler le vaste monde viral qui habite le corps humain

Nous devons également nous rappeler le vaste monde viral qui habite le corps humain. En fait, il y a environ 10 fois plus de particules virales dans et sur le corps humain que de bactéries. Le «virome» humain comprend les bactériophages, les virus eucaryotes et les éléments viraux endogènes. La diversité des bactériophages dans le microbiome humain est plus grande que dans d’autres environnements (par exemple, les moustiques, les récifs coralliens, les poumons humains et les environnements de vie libre).